Reeds in de jaren ’50 van de 20° eeuw werd opgemerkt dat soms meerdere patiënten met AS voorkwamen binnen één familie.
Tweelingstudies en AS: klinisch
Een veel gebruikte methode om af te lijnen of een bepaalde ziekte veroorzaakt wordt door genetische factoren, dan wel door omgevingsfactoren, is de tweelingstudie.
Er zijn twee soorten tweelingen: ééneiïge (identiek of monozygoot) en twee-eiïge (dizygoot). De eersten hebben precies hetzelfde genetisch materiaal; ze lijken uiterlijk ook erg op elkaar, en zijn voorbeschikt voor dezelfde erfelijke aandoeningen. Twee-eiïge tweelingen zijn genetisch verschillend, als broers en zussen, maar ze leven wel in dezelfde omgevingsfactoren.
Verschil tussen één-eiige en twee-eiige tweelingen
(vertaald van A.D.A.M.)
Daarom werd (en wordt) nagekeken wat het gedragspatroon is van bepaalde ziekten bij één- en twee-eiïge tweelingen, ook voor AS.
In de jaren ’70 en ’80 werd sporadisch een tweeling beschreven waarvan ofwel slechts één lid AS had of bij het bij beide het geval was. Grotere groepen tweelingen werden onderzocht, om statistische cijfers te kunnen opstellen.
Cijfers over het voorkomen van AS bij tweelingen
(bron ontbreekt)
Daaruit wordt besloten dat het voorkomen van AS voor meer dan 90% genetisch bepaald is.
Het verband met HLA B27
Het HLA-B27 gen is het eerste gen dat werd verbonden aan gewrichtsaandoeningen. Toch zijn er twee bedenkingen:
- ongeveer 9% van de “normale” populatie in België is HLA-B27 positief
- van de patiënten met AS is 90% HLA-B27 positief, de overige 10% is HLA- B27 negatief
Voorkomen van HLA-B27 wereldwijd in % (Kahn MA, in: Mehra N (Ed) The HLA Complex in Biology and Medicine. New Dehli, India 2010: 422-46. )
Wat betekent dit?
- als je HLA-B27 positief bent, wil dat nog niet zeggen dat je AS zal ontwikkelen
- als je HLA-B27 negatief bent, sluit dat niet uit dat je AS ontwikkelt
HLA-B27 mag dus niet als diagnostische test worden gezien.
HLA-B27 met bindingsplaats antigeen (www.hlab27.com)
Wat loopt fout met HLA B27 bij AS?
De bloedgroepen van de rode bloedcellen zijn algemeen gekend: bloedgroep A, B, AB en O. Eigenlijk is HLA-B27 ook een soort “bloedgroep”, maar dan van de witte bloedcellen. HLA staat voor Human (menselijk) Leucocyte (witte bloedcel) Antigen (eiwit).
HLA-B27 is een eiwit met een driedimensionele structuur.
Vanuit labo-onderzoek wordt verondersteld dat HLA-B27 zich bij AS op een abnormale wijze gaat plooien (misfolding) en aldus het endoplasmatisch reticulum ER in de cel kan prikkelen.
Opbouw van een cel
(links :www.vib.be, rechts : nl.wikipedia.org)
Het geprikkelde ER zou proinflammatoire cytokines beginnen produceren: de voorlopers van de cytokines.
HLA-B27 misfolding
(Colbert RA et al, Immunol Rev. 2010)
HLA-B27 wordt ingeschat als 20 tot 50% van het totale genetische risico. Er zijn nog – vele – andere genetische factoren. Die worden gezocht in DNA-studies.
DNA-studies bij patiënten met AS
Het menselijk DNA bestaat uit 23 paren chromosomen. Per paar heb je één chromosoom gekregen van je vader, het andere van je moeder. Er zijn 22 paren autosomaal (gelijk in beide geslachten); het 23° paar is XX voor de vrouw en XY voor de man. Elk chromosoom bestaat uit een dubbele DNA-slinger of DNA-helix. Watson en Crick hebben in 1953 als eersten dit slingerpatroon beschreven, en kregen er in 1962, samen met hun medewerker Wilkins, de Nobelprijs Geneeskunde voor.
Onze erfelijke informatie zit als DNA in de celkern
(www.vib.be)
De blauwe en oranje slingers in de meest rechtse figuur zijn nucleotiden; de kleurrijke horizontale verbindingsstukken verbeelden de basen. In DNA zijn er maar vier soorten basen: adenine A, cytosine C, guanine G en thymine T. Ze zijn strikt gekoppeld: A past alleen T, en C aan G.
Voor het hele menselijke DNA werd de volgorde van al die basen uitgeteld: “The human genome”. Dit is het genotype. Bijna 3 miljard (billions) basenparen werden netjes neergeschreven, in de juiste volgorde natuurlijk. 3.000.000.000, dat zijn negen nullen!
Er zijn intussen meer dan 20 miljoen (20.000.000) SNP’s geïdentificeerd: single nucleotide polymorphisms (zeg: snip). Dat wil zeggen: stukjes DNA, waarin één base anders is dan gewoonlijk. Zo’n miljoen van deze varianten worden op een chip gezet, en een bloedstaal van iemand kan worden uitgelezen hiertegen: welke SNP’s komen voor in het genoom van die persoon.
De eerste stap: van fenotype naar genotype
Het fenotype is de aandoening AS. Als je nu een massa AS-patiënten gaat typeren met SNP’s, dan kan je zeggen: dat SNP of die groep van SNP’s komt voor bij AS.
Het aantal meldingen van screening van SNP’s bij AS-patiënten groeit gestaag. Dat wil zeggen: bloedstalen van honderden en duizenden patiënten worden onderzocht op de aanwezigheid van gekende SNP’s, en men probeert daarin patronen te herkennen. In Portugal geeft zo’n screening bijvoorbeeld andere SNP’s bij AS dan in China: dit onderstreept de geografische verschillen in genetica.
De volgende stap zal moeten zijn: van genotype naar fenotype
Het genotype wordt afgelijnd bij een massa personen, ook niet-AS; dus vanuit de algemene bevolking. Je hebt dan een groep personen met dat SNP of die groep van SNP’s.
Die groep personen moet je dan klinisch volgen: wie van hen ontwikkelt AS? Gezien AS zich pas na 20 à 30 jaar uit in klinische tekens, is het nog wachten op de resultaten van zulke studies.
Er bestaat zo lang nog geen “genetische test” voor AS.
Voorlopig bestaat in België geen screening voor AS op SNP’s.
Auteur: Dr. B. Liekens, 09-03-2015
Bronvermelding
HLA-B27 verdeling :
Reveille JD et al, Arthritis Rheum. 2012 May;64(5):1407-11.; The prevalence of HLA-B27 in the US: data from the US National Health and Nutrition Examination Survey, 2009
Kahn MA, in: Mehra N (Ed) The HLA Complex in Biology and Medicine. New Delhi, India 2010: 422-46.
HLA-B27 misfolding
Colbert RA et al, Immunol Rev. 2010 Jan;233(1):181-202; From HLA-B27 to spondyloarthritis: a journey through the ER.
Colbert RA et al, Mol Immunol. 2014 Jan;57(1):44-51; HLA-B27 misfolding and ankylosing spondylitis.